追踪家族病例10多年 附一医院揭秘罕见肌病

最近，福建医科大学附属第一医院一项长达10多年的研究取得突破性成果，解开了一个家族中9人接连患怪病的不解之谜。研究人员在这些患者的PLIN4基因中发现VNTR致病性变异，为推动该罕见肌病的诊疗发展指明了研究方向。据了解，这是该病在中国人群中的首次确诊和报道。

发现这个案例的经过，要从15年前说起。2007年，68岁的老张到附一医院神经内科就诊。他说自己两年来双腿越来越乏力，从蹬自行车费劲，逐渐发展到爬楼梯、下蹲起立都困难。

这一次就诊，牵出了他整个家族的怪病史：老张的外甥，在55岁时也出现了下肢无力、双侧大腿肌肉萎缩；家中的长辈，也有走路没力气、举手梳头困难的情况……医生仔细询问发现，老张家族共有9人受此病困扰。

这9名患者的临床表现复杂多样，但归结起来都表现为渐进式的肌无力、肌肉萎缩等。这种疾病确诊起来像个“四不像”，与重症肌无力、渐冻症、肢带型肌肉营养不良、强直性疾病等症状相似的疾病都存在区别。经过一系列检查、基因排查等，老张一家的病仍找不出病因，只能进行普通的康复治疗。

无独有偶，在老张的家族成员陆续发病期间，附一医院又发现了与老张家族成员病症极其类似的家族患者。这一家人的病情表现更为严重，有的家族成员在40岁左右便彻底无法行走，需要坐轮椅。

家族多人患病，病因指向了家族遗传基因，但前期通过全外显子、全基因组等测序方法，均未找到“元凶”。这意味着，这个家族的怪病，很可能是尚未被发现的致病基因所致。带着这样的想法，附一医院神经内科团队开始了长达10余年的随访、研究。

去年，研究有了突破性进展。研究团队在进一步完善检测策略的基础上，通过长读长测序技术结合PCR验证，明确致病原因为PLIN4基因中存在VNTR致病性变异，并证实是泛素介导的自噬作用参与致病，确诊为“伴泛素阳性自噬镶边空泡性肌病”。

近日，神经病学国际权威杂志《Acta Neuropathologica》在线发表了附一医院神经内科团队的研究成果，这也是在非高加索人种中确诊此病的首次报道。附一医院神经内科王柠教授为通信作者，王志强教授为共同通信作者，福建医科大学博士研究生杨康、硕士研究生曾一恒为共同第一作者。据查阅文献，此前欧美国家在高加索人种中也仅发现并确诊了一个家系的该病病例。

目前，该致病基因的发现，意味着像老张这样的患者家族可以通过产前筛查避免怪病向后代遗传。这项突破性的研究成果，也拓展了这种罕见肌病的基因型和表型谱，有助于减少临床漏诊和误诊，推动该病相关治疗药物的研究和发展。